تب مالت(Brusellosis)

تاریخچه :

Mediteranian   fever=Malta     fever=Gipraltar

Fever=Cryprus  fever=undulant fever=

Typhomalarial fever=Intermittent typhoid

برای اولین باردرجنگهای کریمه این بیماری شناسائی شد.

درسال 1886 عامل بیماری توسط Bruse شناسائی شددرسال 1904 تا 1907 میلادی بودکه شیربه عنوان عامل سرایت گزارش شد.

اپیدمیولوژی :

هفت نوع عامل بروسلائی تاکنون شناسائی شده اند.

بز،گوسفند،شتر،گاو                                     Brucella  Melitensis

گاو،بوفالو،شتر                                                 Brucella  Abrtus  

خوک،گاو                                                             Brucella suis

سگ                                                               Brucella  Canis      

گوسفند                                                            Brucella  Ovis   

موشهای صحرائی                                       Brucella  Neotomae

دلفین                                                              Brucella  Maris              

بروسلا درحیوانات یک بیماری مزمن بوده ودرطول زندگی حیوان وجوددارد.تظاهرآن درآنها بصورت سقط وناباروری است.

عامل بروسلادرشیر،ادرارومحصولات Cyetic حیوان عفونی ترشح می شود.

عامل بیماری درپنیرغیرپاستوریزه بزبه مدت 8 هفته باقی می ماندوتوسط Freezing ازبین نمی رود.درخاک خشک آلوده به ادرارحیوان آلوده،مدفوع یاترشحات واژینال آنها بمدت 40 روززنده می ماند و می توانددرخاک مرطوب به مدت بیشتری زنده بماند.

راههای انتقال به انسان عبارتست از :

1-محصولات لبنی غیرپاستوریزه

2-تماس مستقیم باحیوان یاترشحات آن ازطریق زخم یاخراش پوستی

3-آئروسولهای عفونی استنشاق شده یاتماس یافته باکونژکتیوا

4-گوشت نیمه پز

5-خون یامغزاستخوان حیوان آلوده

6-ازطریق انتقال جنسی درانسانها

7-انتقال داخل رحمی مادربه فرزند

8-انتقال ازشیرمادربه فرزند

درایالات متحده آمریکه براثرتلاشهای بهداشتی کارآمدگرفتاری به این بیماری 5/0 درهر100000 نفرشده است (سالیانه 200 موردجدید)

درمناطق آندمیک اطفال وافرادخانواده مبتلا می شوند،درکشورهائی که بروسلوزیزدرحیوانات کنترل شده است گاهی بیماری درکشاورزان،کارگران صنایع گوشت،دامپزشکان وتکنسینهای آزمایشگاه دیده می شود.

ازنوع B.Melitensis درجنگهای میکروبی استفاده شده است.

درتعدادی ازکشورهاتب مالت ریشه کن شده است،که عبارتست از :

1-نروژ2-سوئد3-فنلاند4-دانمارک5-ایسلند6-سوئیس7- جزایرvirgin آمریکا 8-رومانی9-انگلستان10-هلند11-ژاپن12-لوگزامبورگ13-قبرس14-بلغارستان

گرفتاری انسان فقط با4 نوع اول باسیل تاکنون رخ داده است.دربین این 4 نوع بیماری با B.melitensisوB.suis شدیدترازدونوع دیگراست.دراین بیماری نیزکاهش اسیدیته معده درگرفتاری ازطریق غذا به خصوص در B.abortus نقش زیادی دارد.

علائم بالینی :

علائم این بیماری غیراختصاصی است وشامل :

تب-تعریق-(بدبو)-کسالت-بی اشتهائی-سردرد-دردپشت-طعم بددهان-دپرسیون میالژیا-خستگی مفرط-کاهش وزن-یبوست-گلودرد-سرفه خشک-pallor-آرتریت اپیدیدیموارکیت-راش-سوفل-مننژیت-پنومونی-گرفتاری استخوان ازیک دردساده تاآرتریت سپتیک،پلی آرتریت راکتیوآسیمتریک که زانو،لگن،شانه،استرنوکلاویکولا وساکروایلیاک را می توانددرگیرکند.

دراطفال تریاد1-تب2-آرترالژی،آرتریت3-هپاتواسپلنومگالی سیمای غالب بیماری است. 

عوارض :

I-گوارشی : در70% مواردبابی اشتهائی،دردشکم،تهوع،استفراغ اسهال،یبوست ایلئیت حاد و کولیت

II-هپاتوبیلیاری : درنوع B.abortus گرانولوم کبدی شبیه سارکوئیدوزیز وجوددارد.درنوع B.melitensis ممکن است بیماری شبیه هپاتیت ویرال،آبسه کبد وطحال،مواردی چون سیروز،کله سیستیت حاد،پانکراتیت وS.B.P دردونوع B.suis وB.melitensis دیده می شود.

III-استخوانی مفصلی : در20% تا60% موارد،آتریت،اسپوندیلیت استئومیلیت تنوسینوویت،بورسیت وساکروایلئیت(شایعترین)وجوددارد.مفاصل بزرگ متحمل وزن بیشترگرفتارمی شوند.درمایع سینویال غالبیت لنفوسیتی داریم و عامل رانیز می توان جدا نمود. نوعی عارضه به نام  Post infectious  spondyloarthropathy نیزوجودداردکه درمان علامتی می شود.گاهی آبسه های پری اسپاینال نیزوجوددارد.

یافته های رادیولوژیک عبارت است ازکاهش فضای دیسک و Spine straightening

IV-سیستم عصبی : درکمتراز 5% مواردتهاجم مستقیم به CNS وجوددارد.عوارض شامل،مننژیت،آنسفالیت،میلیت،رادیکلونوریت،آبسه مغز،آبسه اپی دورال                                  Demyelinating syndrome، syndrome Meningovascular ، Mental inattention، دپرسیون، در csf وجود پلئوسیتوز لنفوسیترباپروتئین بالاوگلوکزپائین،کشت منفی واسمیردر25% مواردمثبت

V –کاردیوواسکولار : درکمتراز2% مواردوجودداردبیشتربصورت آندوکاردیت است،اکثریت مرگ ومیراین بیماری راتشکیل می دهد.دریچه آئورت بیشترگرفتارمی شودهمچنین Mycotic  aneurysms به خصوص درعروض مغزوآئورت دیده می شود.مواردی ازدرمان آنتی بیوتیکی به تنهائی موفق بوده است ولی لازمه درمان جراحی است.گاهی پریکاردیت هم دیده می شود.

IV-سیستم تنفسی : سندرم شبهه آنفولانزا،ندول،آبسه،ضایعات میلییری،آدنوپاتی هیل وافوزیون پلورال،بندرت می توان عامل رادرکشت یا اسمیربدست آورد.

VII-جهازادراری تناسلی : اورکیت در20% مردان وسالپنژیت،سرویسیت وآبسه پلویک درخانمهاوجوددارد.نفریت بینابینی،پیلونفریت،گلومرولونفریت اگزوداتیو ونفروپاتی IgA نیزوجوددارد.

VIII-هماتولوژیک : آنمی،لوکوپنی،ترومبوسایتوپنی(ودرمواردشدیدآن پورپورا)، اختلال انعقادی ودر75% مواردوجودگرانولوم درمغزاستخوان.

IX-پوستی : در5% مواردراش پاپولار،زخم،اریتم نودوزم،واسکولیت،پتشی وپورپورا.

X-چشم : ایریدیوسیکلیت،کراتیت،کوریورتینیت،نوریت اپتیک ویووئیت.

سیربیماری :

پس ازتشخیص تب مالت 7 حالت زیررادرسیربیماری درنظرمی گیریم :

1-On  treatment

2-Treated

3-Failure

4-Relapse

5-Chronic

6-Localized

7-Delayed convalesce

عودهابطورمعمول دراثرمقاومت داروئی نیست،بیماری پس از12 ماه رامزمن گویند.نوع مزمن بیشتربه واسطه وجودکانون عمیق عفونت مثل فعالیت چرکی دراستخوان،مفصل،کبد،طحال یاکلیه رخ میدهد.Delayed  convalescence عبارت است ازشکایتهای غیراختصاصی ازدردهای پراکنده،احساس ناخوشی وخستگی مفرط که این حالت رابه واسطه عدم وجودتب می توان ازنوع مزمن تمیزداد.مواردمزمن باتیترهای بالای IgG درسرم مشخص می شوددرحالی که درDc یامقادیرIgG بسیارکم است یا وجودندارد.

تشخیص آزمایشگاهی :

دربروسلوزیزعلائم بالینی بیماری اختصاصی نیست،از این روگرفتن شرح حال دقیق شامل نوع اشتغال ،مواجهه باحیوان آلوده مسافرت به مناطق enzootic ومصرف غذاهای مشکوک(محصولات لبنی غیرپاستوریزه)مهم بوده وگاهی درتشخیص نقش اساسی بازی می کنند.

I-مواردآزمایشگاهی غیراختصاصی :

WBC خون محیطی معمولاً طبیعی وگاهی کمتراز حدطبیعی است.ESR متغیربوده می تواندطبیعی یامختصرافزایش یافته باشد.آنمی وترومبوسیتوپنی گاهی وجوددارد.مواردی از DIC ودرمواردی نیزتغییرات تستهای کبدی وهم افزایش بیلی روبین وجوددارد.

Imaging - II:

دررادیوگرافی ساده ازمهره های کمری وجوداسکلروزیزوتخریب واروزیون انتهای فوقانی قدامی مهره دربروسلای استخوان وجوددارد.درهنگام بهبودی نیزاستئوفیتهاپدیدارمی شوندوفضای بین مهره ای کاهش می یابد.شایعترین مکان گرفتاری مثل سل مهره های T12-L1 است.درآرتریت سپتیک بروسلائی هم گرافی وجودافوزیون وتورم بافت نرم رانشان می دهد.

CT-Scan جهت ضایعات نخاعی به کاررفته وتوسعه بیماری به کانال نخاعی رانشان می دهد.

MRI روش انتخابی جهت تشخیص اسپوندیلیت بروسلائی است.

Bone Scintigraphy درمراحل اولیه گرفتاری استخوان کمک کننده است. و افزایش جذب ماده رادیواکتیو درمفصل ساکروایلیاک ویامهره های کمری رانشان می دهد.

III-کشت :

تشخیص موقعی کاملاً قطع می شودکه بتوانیم عامل رادرخون،مغزاستخوان ویابقیه بافتهاجداکنیم.معمولآً بین 15%تا70% مواردبنابه روش مورداستفاده وطول دوره انکوباسیون مواردمثبت خواهیم داشت.ویالهای کشت درمواردمشکوک بین 4 تا 6 هفته بایدانکوبه شوند.جهت sub culture می توان ازمحیطهای دوفازی استفاده نمود دراین مواردمیزان مثبت شدن تا 50%-70% افزایش می یابد.

جهت کاهش زمان انکوباسیون می توان ازروش Lysis concentration  و یا BACTEC استفاده نمود در روش دوم ظرف 2 تا 5 روزجواب مثبت حاصل می شود.

IV-سرولوژی :

تغییرات سرولوژیک معمولاً دوهفته بعدازشروع بیماری نمایان می شودوازطریق تعیین آنتی بادی درسرم بیماران است.درارزیابی هم تیتربالا وهم افزایش تیترارزش دارد.

«No   single  titer  of  brucella  Ab  is  always  diagnostic»

1-Rose  Bengal :

این روش کیفی است ازاین روزدرآن تیتراعلام نمی شود.دراین روزآگلوتیناسیون برروی لام صورت می گیردودرمواردنمونه های زیادکاربرددارد،این تست حساسیت بالاولی ویژگی پایین داردولذا درمواردمثبت بایدتوسط روش لوله ای تأییدوسپس تیتراژشود.

2-STA)Standard  tube  agglutination ):

این تست به نام تست Wright بیشتربه کارمی رود.

آگلوتیناسیون دراین تست درلوله های متعدد(معمولاً 10 لوله)انجام وازرقتهای مختلف سرمی(10 : 1 تا 5120 : 1)استفاده می شود.دراین تستس آنتی بادی های ازنوع IgG،IgM وتاحدودی IgA اندازه گیری می شود.درمناطق آندمیک تیترهای 320 : 1 وبالاترمثبت تلق می شودولی درمناطق غیرآندمیک تیترهای 160 : 1 نیزمثبت به حساب می آیند.افزایش تیتربه اندازه 4 برابربه همراه علائم بالینی نیزارزش دارد.این تست درتشخیص B.canis ارزشی ندارد.اگردرفردی علیرغم وجودعلائم بالینی تست مثبت وجودنداشت 2 تا 4 هفته بعدآزمایش بایدتکرارشود.

مواردمثبت کاذب شامل تولارمی،وبا،سالمونلوزیز ویرسینیوزیزاست.

مواردمنفی کاذب توسط پدیدیه Prozone یا Ab excess رخ می دهدکه دراین شرایط رقت سرم رابایدحتماً به حد 640 : 1 وبیشتررسانیدتا این پدیده حذف گردد.گاهی مواردمنفی کاذب توسط ایجادBlocking رخ می دهدکه اینجاتوسط انجام تست Coombs   wright این مشکل نیزرفع می شود.

3-Coombs  wright :

آنتی بادی های معمول که درروش SAT آگلوتینه می شوندازنوع IgG1 وIgG2 هستندگاهی آنتی بادی های دیگری ازنوع IgG4 وIgG3 نیزدراین بیماری تشکیل می شودکه درروش معمول SAT آگلوتینه نشده وباآنتی ژنهای به کاررفته درتست پیوندهایضعیفی تشکیل می دهندبنابراین نه خود آگلوتینه می شوند و نه اجازه می دهند آنتی بادی های اصلی به روش معمول آگلوتینه شوند.دراین مواردبه کمک نوعی آنتی بادی حساس شده به نام Anti human  globulin یا AHG پلی ارتباطی بین این ایمونوگلوبولینهای ناقص وآنتی ژنهای تست تشکیل داده تا این عوامل آگلوتینه شوندوچون حالت blocking نیزبرداشته شده است،آنتی بادی های اصلی نیزآگلوتینه می شوندازاین رودرمواردمنفی کاذب ازاین نوع ccmbc wright همیشه بیش از wright خواهدبود.این تست هنگامی مثبت تلقی می شودکه حداقل 4 برابرتست wright باشد.

 4- 2ME) Two  mercapto) :

بیشتر آزمایشگاههابه واسطه بوی زننده این ماده از DTT)Dithiotritol)استفاده می کنند.

این موادباعث حذف IgM درسرم بیمارمی شوندازاین روزبا اضافه کردن آن به سرم بیماران درتست STA فقط مقادیرIgG اندازه گیری خواهدشد.تست 2ME هنگامی می تواندبیان کننده عفونت حادباشدکه حداقل 2 تا 4 برابرنسبت به تیترwright افت داشته باشد.

اگرتیتر2ME بعدازیکسال برابربابیش از 160 : 1 باشدChronic  progressive  disease مطرح است.

حداقل تیترقابل درمان دربروسلای حادبرابر40 :1 است.

شمائی ازتست Coombs  wright

تفسیرنتایج آزمایش سرولوژی تب مالت :

مقادیرIgM باتیترقابل قبول میزان حادبودن بیماری رانشان می دهدکه توسط تست 2ME سنجیده می شود.

مقادیرIgG میزان فعال بودن بیماری را نشان می دهد،این آنتی بادی بادرمان کاهش یافته ومعمولاً بعدازیکسال حذف می شود.بالاماندن IgG می توانددال برازمان بیماری باشد(هردوتست STA و2MEبالا وتقریباً برابرهستند).اگربعدازدرمان تیترSTA افزایش نشان دهدعودمطرح است.گاهی بصورت استثنائی مقادیری از IgM باتیترکم دربیماران بهبودیافته تا سالهاباقی می ماندکه دراینجاSTA مثبت ضعیف شده ولی 2ME منفی خواهدبود.

درنهایت 2ME ازجهات ذیل نقش اساسی دارد :

1-تفکیک شکل حادازبیماری مزمن

2-تفکیک شکل فعال ازنوع غیرفعال

3-تعیین کلاس آنتی بادی

4-تأثیردرمان

درنوروبروسلوزیزآنتی بادی درCSF بوجودمی آیدکه البته تیتراژآن نیزاهمیت داردزیرامقادیری آنتی بادی ازطریق دیفوزیون واردCSF می شودکه این مقادیرلزوماً به معنی نوروبروسلوزیز نیست.رقتهای حاصله درSTA درCSF بجای اعدادده دهی بایدبصورت 2 : 1 و4 : 1 وغیره باشد.

V-آزمایشهای تشخیصی غیرمعمول :

درصورتی که تستهای آگلوتیناسیون درحدمرزی باشدمی توان از ELIZA ویا RIA استفاده نمود.PCR دربعضی ازبیماران به کاربرده شده است.

درمان :

درمان دربروسلوزیزباعث رفع علائم،کوتاهی دوره بیماری،کاهش عوارض وحتی گاهی نجات جان بیمارمی شود.طول مدت درمان بدون عارضه ظرف سالهای گذشته افزایش یافته است.درحدود12 تا 15 سال قبل درمان 4 هفته ای پیشنهادمیشد،بعددرمان 6 هفته ای ودرحال حاضردرمان حداقل 8 هفته وگاهی 12 هفته توصیه می شود.درصورت وجودعوارض درمان می تواندبه مراتب بیشترگردد.

I-موثرترین درمان :

ترکیب خانواده تتراسیکلینهاوآمینوگلیکوزیدها موثرترین درمان است.

1-Tetracycline  500 mg qid

Or  Doxycycline  100 mg  bid

And  Streptomycin   1 Gr od 3-4 weeks

2-Doxycycline

And Gentamicin  3-5 mg/kg/day q8h   (4 weeks)      Then

Doxycycline And Rifampin  600-900  mg/day    (4-8 weeks)

II-پیشنهاد WHO :

از سال 1986 سازمان جهانی بهداشت درمان ذیل راپیشنهادنمود.

 (Doxycycline  &  Rifampin (6-8weeks 

III  : خانمهای حامله :

(Rifampin  & TMP-SMX (2-3)× 480mg bid (8-12  weeks 

IV-اطفال زیر8 سال :

1-Rifampin  10-20  mg/kg& TMP-SMX(5-10 mg/kg/day)(25-50 mg/kg/day)

2-Gentamicin  2mg/kg/d p8h  or  single& TMP-SMX (<6mon 120 mg->6mon 240  mg)

V-درمان عوارض  :

درمواردمننژیت وآندوکاردیت درمان شامل Doxycycline به همراه دویاچندداروی دیگربه مدت چندین ماه وبابستگی به پاسخ درمانی دارد.

سفالوسپورینهای نسل سوم نیزدراین وضعیت مفیدهستندمشروط به آنکه حساسیت عامل به آنها تأییدشده باشد.

استفاده ازکورتنهادرنوروبروسلوزیز مفیدبوده است.

گاهی آندوکاردیت یاعوارض قلبی دیگربروسلوزیزعلیرغم دارودرمانی نیازبه عمل جراحی نیزپیداخواهدکرد.

VI-چندنکته دردرمان :

استفاده ازفلوروکینولونها درحال حاضردردرمان بروسلوزیزجای نداردالبته دربعضی مطالعات بصورت ترکیبی ویادرمواردمقاوم به کاربرده شده است.

بادرمان مناسب مرگ ومیردراین بیماری کمتراز 2% است که بیشترین آن درموردآندوکاردیت است.مواردموربیدیته به خصوص درنوع ملیتنسیس بصورت صدمه نخاعی،پاراپلژی واختلالات عصبی دیگراست.کری عصبی به واسطه مننژیت وعوارض استرپتومایسین وجوددارد.

4 تا 14 روزپس ازشروع درمان تب قطع می شودارگانومگالی ظرف 2 تا 4 هفته ازبین می رود.گاهی باشروع درمان flare up علائم بیماری دیده می شود(Herxheimer like  reaction) به خصوص دردرمان با Tetracycline که دراین مواردازکورتن استفاده می شود.

بعدازاتمام درمان وبهبودی بیماران بایدهر3 تا 6 ماه بمدت 2 سال ازجهت سرولوژی وکشت خون ارزیابی شوند.

VII-عوارض داروئی :

1-گاستریت : بیش ازهمه به واسطه ترکیبات تتراسیکلینهاودربین آنها بیش ازهمه به واسطه داکسی سایکلین رخ می دهد.بهترین راه پیشگیری ازاین عارضه مصرف این داروهابامقادیرآب فراوان،مصرف آنها پس ازغذاوعدم درازکشیدن بیمارپس ازمصرف آنها است.

2-عصبی : بیشترین عارضه ازداروی استرپتومایسین است.این عارضه بصورت وزوزگوش،سرگیجه وعدم تعادل وجوددارد.راه پیشگیری ازآن این است که به محض دیدن مواردی چون احساس کرختی دراطراف دهان ویاسرگیجه داروقطع گردد.کری نیزازعوارض کمترشایع این دارواست.

3-فتوسنسیتیویته : معمولاً دراثرمصرف داکسی سایکلین رخ می دهد.نوع اول وشایعتردرپوست صورت ونواحی بازودرمعرض نورخورشیدرخ می دهدوبصورت قرمزی درابتداسپس پوسته پوسته شدن وورقه شدن پوست خواهدبود.نوع دوم به نام Plummer s  nail است دراینجا ناخنهادراثرآفتاب اول سفیدوسپس آبی رنگ شده کم کم ازبسترناخن جدامی شود(Onycholysis) .